第1期と第2期が感染しやすく、感染後約1週間から13週間で発症する。治療しない限り病原体は体内に残り、最終的には死亡する。現代においては先進国では、抗生物質の発達により、第3期、第4期に進行することはほとんどなく、死亡する例は稀である。第1期梅毒の最初の数週間は偽陰性を示すことがあり、検査において陽性を示さない。

第1期

感染後3週間〜3ヶ月の状態。トレポネーマが侵入した部位に塊（無痛性の硬結で膿を出すようになり、これを硬性下疳と言う）を生じる。塊はすぐ消えるが、稀に潰瘍となる。また、股の付け根の部分（鼠径部）のリンパ節が腫れ、これを横痃（おうげん）という。6週間を超えるとワッセルマン反応等の梅毒検査で陽性反応が出るようになる。

第2期

感染後3ヶ月〜3年の状態。全身のリンパ節が腫れる他に、発熱、倦怠感、関節痛などの症状がでる場合がある。

バラ疹と呼ばれる特徴的な全身性発疹が現れることがある。赤い目立つ発疹が手足の裏から全身に広がり、顔面にも現れる。治療しなくても1か月で消失するが、抗生物質で治療しない限りトレポネーマは体内に残っている

潜伏期

前期潜伏期:第2期の症状が消えるとともに始まる。潜伏期が始まってからの2年から3年間は、第2期の症状を再発する場合がある。

後期潜伏期:不顕感染の期間で数年から数十年経過する場合もあるが、この期間は感染力を持たない。

第3期

感染後3〜10年の状態。ゴムのような腫瘍（ゴム腫）が発生する。また、この状態になってしまうと治癒は不可能である。

第4期

感染後10年以降の状態。多くの臓器に腫瘍が発生したり、脳、脊髄、神経を侵され麻痺性痴呆、脊髄瘻を起こし（脳梅）、死亡する。