梅毒が歴史上に突発的に現われたのは15世紀末であり、そのため本病の由来については諸説ある。

• 梅毒は15世紀以前から旧世界（ヨーロッパ・アジア・アフリカなど）に存在していたとする説。古い法令に梅毒に関するものがあるなどとするが、本病による病変を示す人骨等の具体的資料は無く、支持者はほとんどいない。
• 梅毒は、症状が非常に軽い状態で旧世界に古くからあったとする説。現在でも熱帯地方を中心に、皮膚に白斑が生じる程度の「ピンタ」、潰瘍を生じる「ヨーズ」など軽症のものがあるが、これらは梅毒トレポネーマにより起こることから、旧石器時代（1万2000年以前）にピンタかヨーズが発生し、人類の間に広がり、15世紀末にヨーロッパでトレポネーマに変異が起きて梅毒が生じたとする。
• クリストファー・コロンブスの率いた探検隊員がアメリカ上陸時に原住民女性と交わって感染し、ヨーロッパに持ち帰り、以後世界に蔓延したとする説。コロンブスの帰国から梅毒の初発までの期間が短いという難点があるが、アメリカでも古い原住民の骨に梅毒の症状がある例が発見されており、また例えば日本でも、コロンブス以前の人骨には梅毒による病変が全く見つかっていないなど証拠は多く、最も有力な説とされている。
• 旧ソ連の学者により唱えられた説で、梅毒はアメリカ起源ではあるが、ベーリング海峡を渡ってシベリア経由でヨーロッパに入ったとする。原因は、ベーリング海峡を通して両地域の住民の交流があったためである。

日本では1512年に記録上に初めて登場している。交通の未発達な時代にもかかわらず、コロンブスによるヨーロッパへの伝播からわずか20年でほぼ地球を一周したことになる。抗生物質のない時代は確実な治療法はなく、多くの死者を出した。慢性化して障害をかかえたまま苦しむ者も多かったが、現在ではペニシリンなどの抗生物質が発見され、早期に治療すれば全快する。梅毒トレポネーマは抗生物質への耐性は獲得していない。罹患患者も減少しているが、根絶された訳ではない。

なお、日本語による梅毒の語については、梅毒によって生じる瘡が楊梅（ヤマモモ）の果実に似ていたため「楊梅瘡」と呼ばれていたが、これが時代と共に変化し、現代の「梅毒」と変化したとする説がある。